Ο Πελοποννησιακός πόλεμος (431-404 π.Χ), ο πιο σφοδρός εμφύλιος μεταξύ των ελληνικών πόλεων, πριν από τις συγκρούσεις των διαδόχων του Μεγάλου Αλεξάνδρου, ήταν ένας πόλεμος που έλαβε χώρα σχεδόν σε όλη την ελληνική επικράτεια, με τραγικές επιπτώσεις και πολλά θύματα. Επρόκειτο για στρατιωτική σύγκρουση μεταξύ της Δηλιακής Συμμαχίας (υπό την ηγεσία της Αθήνας) και της Πελοποννησιακής Συμμαχίας (υπό την ηγεσία της Σπάρτης).
Εκτός από τις δύο αυτές υπερδυνάμεις της εποχής, στον πόλεμο πήραν μέρος, σχεδόν όλες οι ελληνικές πόλεις και περιοχές, είτε με το μέρος της Αθήνας, είτε της Σπάρτης.
Αιτωλία και Ακαρνανία ενεπλάκησαν σε αυτή την σύγκρουση, σε διαφορετικά στρατόπεδα η καθεμία. Εξάλλου, μόνον έτσι μπορούσε να γίνει, αφού υπήρχε έχθρα μεταξύ των δύο περιοχών: η Αιτωλία τάχθηκε υπέρ των Σπαρτιατών και των συμμάχων τους, ενώ η Ακαρνανία υπέρ των Αθηναίων, λόγω στενών κοινωνικών δεσμών. Όλες σχεδόν οι γνωστές μας αρχαίες πόλεις του νομού Αιτωλοακαρνανίας, συμμετείχαν σε αυτόν τον τρομερό εμφύλιο.
Αιτωλοί και Ακαρνάνες, όταν πληροφορήθηκαν την έναρξη των εχθροπραξιών, άρχισαν να προετοιμάζονται στρατιωτικά και περίμεναν την αφορμή, να επιτεθεί η μια περιοχή στην άλλη, ελπίζοντας πως με τη λήξη του πολέμου, θα ήταν στις νικήτριες δυνάμεις και θα έπαιρναν τα εδάφη της αντίπαλης περιοχής.
Η σπίθα άναψε, όταν οι Αθηναίοι κατέλαβαν δυο κορινθιακές κτήσεις στην Ακαρνανία, την Αστακό και το Σόλλιον (ναυτικός σταθμός των Κορινθίων ανάμεσα σε Πάλαιρο και Αλυζία). Το Σόλλιον παραχωρήθηκε στους Ακαρνάνες και συγκεκριμένα στην Πάλαιρο. Η Αμβρακία (σημερινή Άρτα), σύμμαχος των Σπαρτιατών, αντέδρασε σε αυτή την κατάληψη και προετοιμάστηκε για επίθεση στην Ακαρνανία, υποβοηθούμενη από το Ανακτόριο (αποικία των Κορινθίων), την Λευκάδα και την Κέρκυρα. Αυτός ο συνασπισμός, επιτέθηκε και κατέλαβε το Αμφιλοχικό Άργος, τη Λιμναία (Αμφιλοχία) και μετά από αυτές τις επιτυχίες, εποφθαλμιούσε και την σπουδαιότερη πόλη της Ακαρνανίας, την Στράτο. Σε περίπτωση που την κατακτούσαν, θα έπαυε οποιαδήποτε ακαρνανική αντίδραση.
Οι Σπαρτιάτες στέλνουν στρατό με επικεφαλής τον στρατηγό Κνήμο που ενώνει τις δυνάμεις του με τους Αμβρακιώτες και Αιτωλούς.
Οι Ακαρνάνες, κλεισμένοι στα τείχη της Στράτου, ζητάνε τη βοήθεια του Αθηναίου Φορμίωνα που βρισκόταν στην Ναύπακτο, ο οποίος ολιγώρησε με αποτέλεσμα ο στρατός των Σπαρτιατών και των συμμάχων τους, να φτάσει άμεσα στη Στράτο και να την πολιορκήσει, χωρίς όμως αποτέλεσμα, αφού τα τείχη ήταν ισχυρότατα. Οι Ακαρνάνες, διαπιστώνοντας μια σχετική έλλειψη οργάνωσης των αντιπάλων, βγαίνουν από τα τείχη και αντεπιτίθενται. Καταφέρνουν και διαλύουν την περίφημη σπαρτιατική φάλαγγα και ο Κνήμος, με όσους άντρες του απέμειναν, καταφεύγει στις Οινιάδες, που είχε ταχθεί με τους Σπαρτιάτες.
Ο Ασώπιος καταφτάνει στις Οινιάδες με 12 πλοία και προσπαθεί να προσβάλλει την πόλη ταυτόχρονα από την ξηρά και από τον ποταμό Αχελώο με τα πλοία του. Η πόλη των Οινιαδών όμως αντιστεκόταν σθεναρά, με συνέπεια ο Ασώπιος να εγκαταλείψει την προσπάθεια και να επιχειρήσει επίθεση στην Λευκάδα, στη διάρκεια της οποίας σκοτώθηκε.
Οι Ακαρνάνες συνεχίζουν τις επιθέσεις σε πολλά μέτωπα και με τη βοήθεια των Αθηναίων, σε μια καλά συντονισμένη επίχείρηση, καταλαμβάνουν το Ανακτόριο, που αποσπάστηκε από τότε από την μητρόπολή της Κόρινθο κι έγινε μέρος της Ακαρνανίας. Ταυτόχρονα κινούνται εναντίον της Λευκάδας. Οι καινούριες δυνάμεις, αποτελούνται από Ζακύνθιους, Κεφαλλήνες, Ακαρνάνες και Αθηναίους με 30 πλοία. Αρχηγοί των Αθηναίων ήταν ο Δημοσθένης κι ο Προκλής. Δεν καταφέρνουν να καταλάβουν τη Λευκάδα και ο Δημοσθένης, αποφασίζει επίθεση εναντίον των Αιτωλών στην ενδοχώρα, που βρίσκει αντίθετους τους Ακαρνάνες, οι οποίοι και αποχωρούν. Οι Αθηναίοι καταφέρνουν και καταλαμβάνουν τέσσερις αιτωλικούς οικισμούς, την Ποτιδανία, το Κροκύλλειον, το Τείχιον και το Αιγίτιο (Φωκίδα). Οι κάτοικοι διαφεύγουν στους γειτονικούς λόφους για να γλυτώσουν, αλλά σύντομα ξεκινά η αντεπίθεση των Αιτωλών, οι οποίοι γρήγορα συγκέντρωσαν ξανά τις δυνάμεις τους και εφάρμοσαν παρελκυστική τακτική, ενάντια στην οποία οι Αθηναίοι δεν μπορούσαν να ανταπεξέλθουν. Ξεσπά στη συνέχεια μάχη, κι ο στρατός του Δημοσθένη βρίσκεται σε δεινή θέση μετά την εξουδετέρωση των τοξοτών από τους Αιτωλούς, οι οποίοι ξεκινούν ένα ανελέητο κυνηγητό. Στη σύγκρουση αυτή, χάθηκαν 120 Αθηναίοι οπλίτες, πολλοί σύμμαχοί τους και ο άλλος Αθηναίος στρατηγός Προκλής. Επιστρέφουν στην Ναύπακτο και προετοιμάζουν την πόλη για επερχόμενη επίθεση. Τρεις χιλιάδες Πελοποννήσιοι (υπό την αρχηγία του Ευρύλοχου), Αιτωλοί και Όζολες Λοκροί, πολιορκούν την Ναύπακτο, αλλά Αθηναίοι και 1.000 Ακαρνάνες την υπερασπίζονται επιτυχώς.
Αμβρακιώτες ενίσχυσαν και με άλλες δυνάμεις το στρατό τους και οι Ακαρνάνες ζήτησαν τη βοήθεια του Δημοσθένη που βρισκόταν
ακόμη στην περιοχή. Ο Ευρύλοχος κατάφερε και πέρασε απαρατήρητος από τις Κρήνες και ενώθηκε με τους Αμβρακιώτες. Μετά από 5 ημέρες οι δυο πλευρές παρατάχτηκαν για μάχη, πιθανόν στον κάμπο που βρίσκεται το Αμφιλοχικό Άργος. Μετά από πολύωρες μάχες σώμα με σώμα, Αθηναίοι και Ακαρνάνες ήταν οι νικητές, κυρίως εξαιτίας της εξαιρετικής επίδοσης ενός μέρους του στρατού των Ακαρνάνων. Ο ίδιος ο Σπαρτιάτης Ευρύλοχος, σκοτώθηκε και τον διαδέχτηκε ένας από τους συμβούλους του, ο Μενεδαίος, ο οποίος προχώρησε αμέσως σε συμφωνία με τον Δημοσθένη για αποχώρηση των πελοποννησιακών δυνάμεων. Ο Δημοσθένης συμφώνησε και οι Πελοποννήσιοι έφυγαν ντροπιασμένοι. Ο Δημοσθένης ήθελε να τιμωρήσει παραδειγματικά τους Αμβρακιώτες και πραγματοποιώντας νυκτερινή επιδρομή, εξόντωσε το μεγαλύτερο μέρος του στρατού τους.
Κατά τη β’ φάση του πελοποννησιακού πολέμου, Αιτωλοί και Ακαρνάνες δεν ενεπλάκησαν σε κάποια σοβαρή σύγκρουση. Το σίγουρο είναι ότι στήριξαν τους συμμάχους τους, είτε με υλικά, είτε και με αποστολή οπλιτών στις μάχες που διεξήγαν.
